澳门人威尼斯官方医学部、
北京大学医学部和美国休斯敦大学的研究人员在最近的研究中发现，法尼酯衍生物X受体(Farnesoid X receptor，FXR)或胆汁酸受体(B ile acid receptor)基因缺陷会损害尿液浓缩功能。这一研究成果在线发表在《美国科学院院刊》(PNAS)上。这项研究由澳门人威尼斯官方医学部的管又飞教授和休斯敦大学的Jan-Åke Gustafsson教授共同合作完成。
FXR是一种配体激活转录因子，属于核受体超家族成员，主要表达于肝脏和小肠中，在胆汁酸和糖脂代谢中发挥重要作用。因而，FXR是治疗胆汁淤积、高甘油三酯血症、糖尿病等一系列代谢性疾病的药物靶点。此外，研究发现FXR在肾脏中也呈高水平表达，但对于它在这一器官中的生理功能还并不清楚。管又飞教授课题组的研究发现FXR在各种肾小管上皮细胞中有广泛表达。FXR激动剂处理小鼠可显著减少尿量，提高尿渗透压；而FXR基因敲除小鼠则显示尿液浓缩能力受损，导致多尿表型。机制研究表明， FXR内源配体鹅脱氧胆酸处理C57Bl/6小鼠，可显著上调肾脏集合管上皮细胞水通道蛋白2(AQP2)的表达，而 FXR基因缺陷则可显著降低肾脏的AQP2表达水平。进一步研究发现，AQP2是FXR的直接靶基因，FXR可通过结合AQP2基因启动子上的FXRE反应元件，导致AQP2基因转录水平的显著增高，从而增加了AQP2蛋白的表达。
这项研究表明，FXR在尿量和尿液浓缩功能调控中发挥了重要的作用，FXR激活可通过上调集合管上皮细胞靶基因AQP2的表达，提高尿浓缩能力。此外，该研究为肝肾综合征发病机制的阐明提供了重要实验依据，也为肾性尿崩症的治疗提供了新的药物研发靶点。上述研究得到了科技部973项目（2012CB517504）、国家自然科学基金委重点基金（81030003）和青年基金（81200511）的资助。
（科学技术部）
